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科学家从细胞水平研究癌症免疫疗法的副作用

2020年10月13日 17:04:50字号:T|T

    利用免疫系统对抗肿瘤的癌症疗法面临着越来越多的困难,其中包括有时带来的危险副作用。

    众所周知,CAR-T细胞疗法的一个常见危害是剧烈的炎症反应,它会引发从高烧到器官衰竭的各种症状。近日,来自中国医学科学院一个科学家团队试图解开在细胞水平上这种反应所发生的事情,以期找到阻止它的方法。

    CAR-T细胞疗法始于科学家对癌症患者自身T细胞进行的基因改造,使它们靶向癌细胞上的特定蛋白并摧毁癌症。这种疗法最初用于治疗血癌,现在已被批准用于治疗某些白血病和淋巴瘤,目前也在一系列实体肿瘤的临床试验中进行测试。这种疗法已经挽救了一些晚期癌症患者的生命,并激发了研究人员寻找其他基于免疫的治疗方法,以及使CAR-T细胞治疗更加有效的方法。

    但是从该疗法诞生的初期,医生和科学家们发现CAR-T细胞疗法会引起剧烈而令人恐惧的副作用,发生这种过度炎症反应时,免疫细胞会分泌出过剩的细胞因子,它们对人体的不同部位都具有毒性,包括心脏和大脑。细胞因子释放综合征(CRS)的发生率取决于CAR-T疗法所针对的癌症类型。大约90%接受治疗的白血病患者都出现了某种程度上的CRS,并且在接受免疫疗法的急性白血病患者中,约有四分之一到一半的患者出现了较严重的CRS症状。

    随着时间推移,使用CAR-T细胞疗法的医生可以更好地控制CRS,他们找到了快速治疗CRS的方法,而且不会削弱免疫疗法的抗癌能力。 美国宾夕法尼亚大学的肿瘤学家和癌症生物学家Saar Gill表示,使用CAR-T细胞疗法却不引起CRS的情况下,对患者的治疗将更加容易。Gill说:“现在患者们在接受免疫细胞后通常需要住院几天,如果能降低CRS风险,我们甚至可以在门诊开展CAR-T治疗。”

    为了破译CAR-T细胞和它们靶向癌细胞之间的相互作用并探索可能导致细胞因子泛滥的原因,中国医学科学院(CAMS)的研究团队将经过修饰的免疫细胞暴露在实验室培养的患者白血病细胞中。不出所料,CAR-T细胞破坏了癌细胞。但CAMS研究团队负责人、肿瘤免疫学家Bo Huang表示,这种相互作用也促使CAR-T细胞释放的两种蛋白质(穿孔蛋白和颗粒酶B)超过正常水平的三到四倍。众所周知,穿孔蛋白会在肿瘤细胞膜上打孔,而颗粒酶B则能激活另一种在细胞膜上打孔的蛋白质——消皮素E(gasdermin E)。Huang的研究团队观察到,CAR-T细胞引发的一系列事件迫使癌细胞膨胀和破裂,这是一种称为pyroptosis的细胞死亡形式。该团队在Science Immunology上报道说,这反过会释放出能够激活巨噬细胞的分子,而巨噬细胞会大量产生导致CRS的有害细胞因子。

    Huang和他的同事通过小鼠研究进一步发现,在CAR-T细胞治疗过程中,阻止gasdermin激活可以抑制CRS。 Huang说,另一种潜在的策略是消耗掉产生大量有害细胞因子的巨噬细胞,这种方法对小鼠起作用。他补充说:“最终,我们的目标是在不影响CAR-T杀伤癌细胞能力的情况下抑制CRS。”

    Gill说,将这种疗法安全地用于人体仍然是理论上的事情。 但他认为,这项研究工作确实提供了有关CAR-T细胞治疗期间免疫细胞与肿瘤细胞之间相互作用非常有趣的启示。 斯坦福大学癌症免疫学和免疫疗法项目负责人Crystal Mackall提出了一个问题,这项研究是否能够阐述在CAR-T细胞治疗期间CRS引起的神经系统副作用,如有些患者会感到困惑、神志不清甚至暂时无法说话。 Mackall说:“患者们的神经被锁定。” 她想知道这些新发现是否可以帮助解释这些神经毒性作用,这仍是一个尚待确定的事情。

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